La metformina migliora l'ovulazione e i tassi di gravidanza nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) ma attualmente mancano evidenze che suggeriscono un miglioramento dei tassi di natalità. Lo ha stabilito la Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine revisionando le prove sull'uso della metformina utilizzata nell'induzione dell'ovulazione.

La metformina migliora l’ovulazione e i tassi di gravidanza nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) ma attualmente mancano evidenze che suggeriscono un miglioramento dei tassi di natalità. Lo ha stabilito la Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine revisionando le prove sull’uso della metformina utilizzata nell’induzione dell'ovulazione. La metformina da sola, rispetto al placebo, aumenta il tasso di ovulazione nelle donne con PCOS, ma non dovrebbe essere utilizzata, né tantomeno raccomandata, come terapia di prima linea per l'anovulazione poiché i farmaci utilizzati nell’induzione dell'ovulazione orale, come il clomifene citrato o il letrozolo, da soli sono molto più efficaci nell’aumentare l'ovulazione, la gravidanza e i tassi di natalità nelle donne con PCOS. È stato osservato che la metformina potrebbe rivelarsi utile nella terapia combinata per le donne con anovulazione resistente al clomifene citrato, prima di utilizzare gonadotropina o l’intervento chirurgico. Inoltre, la metformina ha dimostrato di ridurre il rischio di iperstimolazione durante la fecondazione in vitro. Sindrome dell’ovaio policistico e assunzione di metformina La PCOS, sindrome complessa che include alterazioni endocrinologiche e metaboliche, colpisce il 3% -8% delle donne in età fertile. Caratterizzata da iperandrogenismo, ovaie ingrandite e policistiche e cicli mestruali irregolari, viene diagnosticata in base ai criteri di Rotterdam che prevedono la concomitante presenza di almeno 2 di queste 3 caratteristiche. Molto spesso le alterazioni endocrinologiche si associano all’insulino-resistenza, condizione che porta ad una ridotta sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina; questa alterazione viene inizialmente e solitamente compensata da una super produzione dell’insulina (iperinsulinismo compensatorio) che tuttavia determina uno stimolo alla produzione di ormoni androgeni (iperandrogenismo) che caratterizza proprio la PCOS. La metformina è il farmaco ipoglicemizzante di prima scelta nella terapia del diabete, con una specifica azione insulino-sensibilizzante, in grado cioè di ripristinare la sensibilità periferica all’insulina e ridurre l’iperinsulinismo secondario e le eventuali ipoglicemie che ne possono seguire. Per questi motivi, l’utilizzo della metformina viene contemplato e giustificato anche off-label in condizioni quali la sindrome dell’ovaio policistico, anche in assenza di diabete. Inoltre, attraverso effetti collaterali gastrointestinali, spesso provoca perdita di peso. La metformina è stata studiata da sola o in combinazione con altri agenti per ripristinare l'ovulazione. Efficacia della metformina da sola o in combinazione con altri farmaci Queste linee guida sulla pratica clinica si sono basate su una revisione sistematica della letteratura che includeva 1.017 studi; quelli che hanno soddisfatto i criteri di inclusione prevedevano principalmente studi di confronto sulla metformina rispetto al placebo o ad altri trattamenti di fertilità per l'induzione dell’ovulazione (clomifene citrato, letrozolo, drilling ovarico per laparoscopia, inibitori dell'aromatasi, gonadotropine). Gli outcome primari e/o secondari erano i tassi della gravidanza, della natalità, dell’ovulazione e l’aborto spontaneo. Gli studi che valutano l'uso di metformina nella PCOS sono eterogenei; sono stati utilizzati diversi criteri diagnostici, alcuni hanno valutato le donne magre e altre donne obese, alcune sono state sottoposte allo screening per l’insulino-resistenza mentre altre non lo hanno fatto, la sensibilità all'insulina è stata misurata con test diversi e i parametri dei risultati sono variati. Questa eterogeneità ha però limitato la forza delle associazioni trovate. Sommariamente quello che è emerso è: •    rispetto al placebo, la sola metformina ha determinato un tasso di ovulazione più elevato e un modesto miglioramento nel tasso di gravidanza; •    rispetto al clomifene citrato, la metformina è meno efficace nell'induzione dell'ovulazione; una metanalisi di 14 studi ha trovato un tasso di natalità inferiore con la metformina rispetto al clomifene citrato (odds ratio: 0,48; 95% Ic: 0,31-0,73); •    la combinazione data dalla metformina e dal clomifene citrato, rispetto alla sola metformina, ha determinato i tassi di gravidanza e natalità più alti; •    l’aggiunta della metformina al clomifene citrato rispetto al solo clomifene citrato nelle donne clomifene citrato resistenti, ha migliorato i tassi di ovulazione e gravidanza; •    l’aggiunta della metformina al clomifene citrato rispetto al drilling ovarico per laparoscopia nelle donne resistenti al clomifene citrato non ha portato a differenze significative nei tassi di gravidanza tra i due interventi •    gli studi di confronto tra la combinazione di clomifene citrato più metformina e le gonadotropine nelle donne resistenti al clomifene citrato hanno mostrato tassi di ovulazione e gravidanza contrastanti. In conclusione, secondo le nuove linee guida, la metformina da sola offre un piccolo vantaggio e pertanto non è raccomandata come farmaco di prima linea. La metformina potrebbe essere utile se aggiunta al clomifene citrato nelle donne resistenti al clomifene citrato, prima di intervenire chirurgicamente o con gonadotropine.  È stato inoltre osservato che la metformina riduce il rischio di iperstimolazione durante la fecondazione in vitro e non mostra alcun rischio fetale quando usata in gravidanza. “Ad oggi mancano evidenze che suggeriscono un miglioramento dei tassi di natalità con metformina nelle donne con PCOS, anche se ci sono prove che migliora l'ovulazione e la gravidanza”. Penzias A. et al. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2017). Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline. Fertility and Sterility, 108(3), 426-441. leggi

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